Al regresar después del asesinato de su madre a la ciudad semificticia de Los Santos (con sede en Los Ángeles), Carl Johnson, un ex pandillero, debe recuperar las calles para su familia y amigos ganándose el respeto y una vez más el control sobre las calles. Sin embargo, una historia llena de crímenes, mentiras y corrupción lo llevará a recorrer penosamente todo el estado de San Andreas (basado en California y Neva).