Resident Evil 4: Wii Edition incluye el contenido adicional de la versión de PlayStation 2 e introduce varios cambios para adaptarse a los controles de movimiento del mando de Wii. El sistema de puntería cuenta con una retícula más grande que cambia de verde a rojo al apuntar a un enemigo, reemplazando la vista láser estrecha original. Se añade un comando de "cuchillo rápido", que permite apuntar automáticamente al enemigo u objeto más cercano