En Deadpool, el jugador toma el control del mercenario bocazas y malhablado Wade Wilson (también conocido como Deadpool). Mientras está en un contrato para matar a un magnate de los medios corrupto, Mister Siniestro interviene y lo mata en su lugar, provocando la ira de Deadpool, quien luego jura venganza solo para tropezar con un complot más grande que podría significar el fin de la humanidad. Con la ayuda de algunos de los X-Men como Wol