Metro City está bajo ataque, y esta vez una nueva organización criminal está asumiendo la responsabilidad. Tirando de las páginas de la guía de Mad Gear Gang, el temido grupo llamado SKULL CROSS está haciendo los mismos trucos de siempre: incendio premeditado, terrorismo, asalto y robo a mano armada. El alcalde Mike Haggar regresa con el potente Guy a su lado. Y con la ayuda de la amiga de Cody, Lucía, y Dean, una máquina de lucha en busca de venganza,